심부정맥 혈전증과 폐동맥색전증은 정맥 혈전색전증의 주된 형태로, 최근 들어 빠르게 증가하고 있으며, 지역사회와 병원 내 환자에서 상당한 사망률을 나타낸다(1-3). 주된 치료는 항응고요법이며, 목적은 진단 이후 3∼6개월 이내에 가장 높은 혈전증의 재발, 색전증 등의 합병증 및 사망을 막고자 함이다. 정맥 혈전색전증으로 진단받고 첫 5∼10일간의 항응고제 사용 후 보다 장기간의 항응고제 유지치료가 필요한데, 여러 연구지침에서 권고하고, 최근 많이 사용되는 direct oral anticoagulants (DOACs)에 대해 정리해 보고자 한다(2-6).

1) DOACs를 사용한 장기 항응고요법

현재 임상에서 사용되는 DOACs 로는 Factor Xa inhibitor인 rivaroxaban, apixaban, edoxaban 및 oral direct thrombin inhibitor인 dabigatran 이 있으며, 주로 혈역학적으로 안정적인 환자에게서 그리고 비산모군, 활동성 암이나 신기능 저하가 없는 환자에게서 많이 사용된다. rivaroxaban, apixaban은 heparin의 사용 없이 monotherapy로서, 반면에 edoxaban, dabigatran은 heparin을 최소 5일간 사용한 이후 사용한다.

DOACs 을 선호하는 이유는 기존의 와파린과 비교하여 유사한 효능을 가지면서도, 모니터링의 필요가 없고, 출혈 위험이 적다는 점이다(Table 1) (2,6,7). 또한 와파린에 비해 치료범위에 안정적으로 포함되는 기간이 더 길다는 점도 있다(7). 하지만 길항제(antidote)의 사용이 제한이라는 점은 명심하여야 한다. 아울러 혈역학적으로 불안정한 폐동맥색전증 환자, 심한 iliofemoral 심부정맥 혈전증 환자(예: phlegmasia cerulea dolens), 임산부 및 심한 신부전 환자에게서의 사용은 적절하지 않다(2,6,7). 중등도의 신부전 환자에게서는 용량 조절이 필요하다(7). 또한 prothrombin time international nor-malized ratio (PT INR)가 상승하여 있는 만성간질환자, 모니터링이 필요한 환자, 길항제 사용이 예상되는 환자 등에서는 사용이 권고되지 않는다(7). 와파린과 달리 DOACs 는 치료 용량, 용법이 정해져 있고, 정규적인 혈액 모니터링이나 용량 조절이 필요하지 않으며, 또한 섭취 후 1∼4시간 내 최대 효능에 도달하기 때문에 장기간의 bridging therapy 시간이 소요되지 않는다. 즉, 장기간의 항응고요법을 위해 DOACs를 사용하고자 하는 경우 기존에 unfractionated heparin 사용자의 경우는 투여가 중지되자마자 DOACs를 투여하고, low molecular weight heparin (LMWH) 사용자의 경우는 하루 2회 LMWH 투여자의 경우는 마지막 LMWH 투여 후 6∼12시간 이내에 DOACs 복용을, 하루 1회 LMWH 투여자의 경우는 마지막 LMWH 투여 후 12∼24시간 이내에 DOACs 복용을 권고한다(8).

Table 1 . Advantages and disadvantages of oral anticoagulants (warfarin versus DOACs).

	Warfarin	DOACs
Dosing	Once-daily dosing may be more convenient.	May require more frequent dosing.
Dietary restrictions	Need to ensure relatively constant level of vitamin K intake.	None. Rivaroxaban should be taken with food when used for atrial fibrillation thromboprophylaxis.
Monitoring therapy	PT/INR monitoring is required, which entails regular visits to a facility for most patients (point-of-care devices may be an option for some).	Not required; however, noncompliance will not be as readily apparent. It may be reasonable to obtain drug levels in some settings (eg, altered gastrointestinal anatomy) to ensure that the drug is being absorbed.
Reversal agents	Several available (eg, vitamin K, FFP, PCC).	For dabigatran: idarucizumab; for direct factor Xa inhibitors: andexanet alfa. Activated charcoal may be used to remove unabsorbed drug if the last ingestion was recent. Hemodialysis may be used to remove dabigatran from the circulation.
Monitoring drug activity after reversal	PT/INR can be used.	TT can be used for dabigatran; anti-factor Xa activity can be used for apixaban.
Effect of comorbid conditions	May increase fracture risk, especially in individuals with underlying osteoporosis.	Renal function affects pharmacokinetics; dosing unclear in those with obesity.

DOACs: Direct oral anticoagulants include direct thrombin inhibitors (eg, dabigatran) and direct factor Xa inhibitors (eg, apixaban, edoxaban, rivaroxaban)..

VTE: venous thromboembolism, PT: prothrombin time, INR: international normalized ratio, FFP: fresh frozen plasma, PCC: prothrombin complex concentrates, TT: thrombin time..

2) DOACs의 투여 용량

신기능에 큰 문제가 없는 경우 다음의 용량을 투여하는 것으로 되어있다.

Rivaroxaban은 초기 3주 동안은 15 mg을 1일 2회 사용하고 이후 20 mg을 1일 1회 사용한다. apixaban은 초기 7일 동안은 10 mg을 1일 2회 사용하고, 이후 5 mg을 1일 2회 사용한다. 6개월 이상 장기 복용의 경우에는 2.5 mg 하루 2회 사용을 권고한다. edoxaban은 60 mg 하루 1회, dabigatran 은 150 mg을 하루 2회 사용한다(9-14).

최근 보고에 따르면 신기능이 아주 양호한(Creatinine Clearance: CrCl>95 ml/min) 심방세동 환자에서 edoxaban 사용이 와파린에 비해 허혈성 뇌졸중의 위험을 높인다는 보고가 있었다(15). 정맥 혈전색전증 재발률이 높아질지는 아직 보고된 바 없으나, 위 사실에 따라서 edoxaban을 정맥 혈전색전증에서 사용할 때는 Cockcroft-Gault equation에 의한 CrCl 평가를 자세히 해서 95 ml/min 이상이라면 사용을 피하는 것이 좋을 것으로 판단된다.

또 하나 주의점은 비만자에 대한 사용이다. 아직은 연구가 부족한데, 대부분의 무작위 연구들이 체중이 100 kg 이하이거나 body mass index (BMI) ≤30kg/m² 을 대상으로 한 연구이다. The International Society on Thrombosis and Hemo-stasis (ISTH)의 일부 연구에서는 대상자들이 체중 120 kg 초과 또는 BMI ≥40 kg/m² 이상인 환자인 것으로 되어있지만, 소수이고, 또 일부 제한된 후향적 연구들 뿐이다(16-18). 이 효능이 체중 101∼119 kg 또는 BMI 31∼39 kg/m²에서도 동일하게 나타날지는 아직 확실하지 않다. ISTH 연구에서는 체중이 120 kg 이상이거나, BMI ≥40 kg/m²인 경우, edoxaban, dabigatran 보다는 rivaroxaban, apixaban을 통상 용량으로 사용할 것을 권고하고 있다.

아울러 p-glycoprotein 또는 cytochrome p450 inducer/ inhibitor 복용자들은 약제 상호작용에 주의할 것을 권고하고 있다. DOACs 의 약물동태학 및 약물 상호작용을 표 2에 정리해 보았다(Table 2). Feeding tube 등을 통한 복용도 일부 제한점이 있는데, apixaban의 경우는 분쇄되거나 물에 타서 복용할 수 있지만, dabigatran 캡슐은 약제 노출의 일부 증가로 캡슐을 열지 말 것을 권고하고 있다.

Table 2 . Table 2 . Pharmacokinetics and drug interactions of DOACs.

Anticoagulant	Bioavaliability	Renal excretion	Half-life	Potential drug interactions*,¶
Dabigatran (Pradaxa)	3 to 7% bioavailable	Over 80% cleared by the kidney	12 to 17 hours	P-gp inhibitors can increase dabigatran effect
	Unaffected by food		Prolonged with kidney impairment and in older adults	P-gp inducers can decrease dabigatran effectΔ
	Capsule must be taken intact and requires gastric acidity for absorption			Avoidance of some combinations or dose adjustment may be needed
Apixaban (Eliquis)	50% bioavailable	27% cleared by the kidney	12 hours	Strong dual CYP3A4 and P-gp inhibitors can increase apixaban effect
	Unaffected by food		Prolonged in older adults	Strong single CYP3A4 inhibitors (ie, without P-gp inhibition) can also increase apixaban effect
				Strong CYP3A4 inducers and/or P-gp inducers can decrease apixaban effectΔ
				Avoidance of some combinations or dose adjustment may be needed
Edoxaban (Lixiana)	62% bioavailable	50% cleared by the kidney	10 to 14 hours	P-gp inhibitors can increase edoxaban effect
Unaffected by food	Reduced efficacy in patients with nonvalvular atrial fibrillation and CrCl>95 ml/min◊	Prolonged in renal impairment	P-gp inducers can decrease edoxaban effect
			Avoidance of some combinations or dose adjustment may be needed
Rivaroxaban (Xarelto)	10 mg dose: - 80 to 100% bioavailable - Unaffected by food	36% cleared by the kidney	5 to 9 hours	Strong dual CYP3A4 and P-gp inhibitors can increase rivaroxaban effect§
	20 mg dose: - 66% bioavailable if taken when fasting; increased if taken with food		Prolonged to 11 to 13 hours in older adults	Strong CYP3A4 inducers and/or P-gp inducers can decrease rivaroxaban effectΔ
				Avoidance of some combinations or dose adjustment may be needed

DOACs: Direct oral anticoagulants include direct thrombin inhibitors (eg, dabigatran) and direct factor Xa inhibitors (eg, apixaban, edoxaban, rivaroxaban)..

P-gp: P-glycoprotein drug efflux pump, CYP3A4: cytochrome p450 3A4 isoform..

*Examples of P-gp inhibitors that reduce metabolism of DOACs, leading to increased DOAC levels, include clarithromycin, ombitasvir- or ritonavir-containing combinations, and verapamil. Examples of P-gp inducers that increase DOAC metabolism, leading to lower DOAC levels, include phenytoin, rifampin, and St. John’s wort..

^¶Examples of strong CYP3A4 inhibitors that reduce metabolism of some DOACs, leading to increased DOAC levels, include clarithromycin and ombitasvir- or ritonavir-containing combinations. Examples of strong CYP3A4 inducers that increase metabolism of some DOACs, leading to lower DOAC levels, include carbamazepine, phenytoin, and rifampin..

^ΔIn patients with AF, combined use of levetiracetam or valproate with dabigatran, apixaban, or rivaroxaban was associated with an increased risk of ischemic stroke or systemic embolism. The mechanism of this interaction is unknown..

^◊Blood levels of edoxaban were reduced and a higher rate of ischemic stroke was observed in patients with AF and CrCl >95 ml/min who were treated with edoxaban compared with those receiving warfarin..

^§Drugs that either inhibit CYP3A4 or P-gp, as opposed to both, do not seem to significantly alter rivaroxaban..

3) DOACs의 효능

대규모 무작위 임상 연구들 및 메타분석 연구에서 안전성과 효능을 보여주고 있는데, 대부분의 연구는 혈역학적으로 안정적인 환자들을 대상으로 하고 있고, 기존의 표준 치료(heparin 사용 후 와파린 유지)에 비해 열등하지 않음을 보여주는 방식으로 고안된 연구들이다(9-14,9,20). 각각의 약제들에 대해 좀 더 기술해 보고자 한다.

(1) Rivaroxaban

Rivaroxaban은 경구 factor Xa inhibitor로서 대규모 전향적 무작위 연구에서 급성 정맥 혈전색전증의 치료로서 헤파린과 와파린 사용으로 이어지는 표준 치료와 유사한 효능을 보여주었다. 대부분 환자는 항응고제 주사는 투여되지 않았고, rivaroxaban을 항응고제로서 단독으로 처음부터 사용하였다. EINSTEIN-DVT 와 EINSTEIN-PE 연구는 open label 대규모 무작위 연구로서 총 8,281명의 급성 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증 환자(4,832명)를 대상으로 rivaroxaban 투여군(15 mg을 1일 2회 3주간 투여 후 20 mg 1일 1회 투여군)이 enoxaparin 투여 후 와파린 복용하는 기존 치료 방법과 치료 기간 3, 6, 12개월에 비교하여 rivaroxaban이 심부정맥 혈전증 재발률(2.1% vs. 3%), 폐색전증 재발률(2.1% vs. 1.8%), 출혈(8.1% vs. 8.1% [EINSTEIN-DVT]; 10.3% vs. 11.4% [EINSTEIN-PE]) 등이 유사함을 보여주었다(9,10). EINSTEIN-DVT의 post-hoc ana-lysis와 이후 연구들에서 기존 치료에 비해 혈전후 증후군의 수적 감소를 보여주었지만, 통계적으로 의미를 나타내지는 못했다(21,22).

(2) Apixaban

Apixaban은 경구 factor Xa inhibitor로서 대규모 전향적 이중 맹검 연구인 AMPLYFY 연구에서 총 5,395명의 급성 심부정맥 혈전증 및 폐색전증 환자(1,836명)를 대상으로 apixaban 투여군(10 mg을 하루 2회 1주간 투여 후 5 mg 하루 2회 6개월 유지군)이 기존 치료군(enoxaparin 5일 피하주사 후 와파린 6개월 투여군)과 비교하여 증상을 동반한 정맥 혈전색전증의 재발 혹은 이와 연관된 사망에 차이가 없음을 보여주었고(2.3% vs. 2.7%), 출혈 위험이 더 적음을 나타내었다(4.3% vs. 9.7%) (8). 대규모 코호트 분석에서도 유사한 결과를 도출하였다(23).

(3) Edoxaban

Edoxaban 역시 경구 factor Xa inhibitor로서 Hokusai-VTE 연구에서 초기 5일간의 unfractionated heparin 또는 LMWH 투여받은 8,240명의 급성 정맥 혈전색전증 환자(3,319명의 폐색전증)에서 Edoxaban 투여군(60 mg, 1일 1회 투여, 단, 체중이 60 kg 미만이거나, CrCl 30∼50 ml/min인 경우 하루 30 mg 투여)과 와파린 투여군을 3∼12개월간 비교하여 edoxa-ban 군이 증상 있는 재발성 정맥 혈전색전증 또는 이와 관련한 사망률이 와파린 군과 유사하고(3.2% vs. 3.5%), 출혈 위험은 더 적음(8.5% vs. 10.3%)을 보고하였다(12). 저용량 edoxaban을 사용한 post-hoc 연구에서도 유사한 결과를 보여주었다(24). 특히 B-type natriuretic peptide (BNP)가 높거나(>500 pg/ml), CT상 우심실 용적이 증가하여 우심실 기능부전이 의심되는 938명의 급성 폐색전증 환자에서 edoxaban 군에서 정맥 혈전색전증 발생률을 더 낮게 보고하였는데(3.3% vs. 6.2%), 이는 심한 폐동맥색전증에서 우심실 기능부전을 좀 더 정확히 판단할 수 있는 심장초음파 등을 이용한 연구가 더 필요하다고 판단된다.

(4) Dabigatran

Dabigatran은 경구 direct thrombin inhibitor로서 대규모 무작위 연구에서 와파린에 비해 역시 비열등성을 보여주었다. RE-COVER I 연구에서 2,539명의 급성 정맥 혈전색전증 환자를 대상으로 초기 7일간의 정맥 항응고 주사 사용 이후, dabigatran 군(150 mg을 1일 2회 투여)과 와파린 투여군을 6개월간 비교하여 증상을 동반한 정맥 혈전색전증의 재발 여부 또는 이와 관련된 사망을 비교하여(2.4% vs. 2.1%) 열등하지 않음을 보고하였고, 출혈 위험은 더 적음을 보고하였다(1.6% vs. 1.9%) (13). 비슷한 결과가 2,589명의 급성 심부정맥 혈전증을 대상으로 하는 RECOVER II 연구 및 이후 연구에서도 보고되었다(14,25). post-hoc 분석에서도 throm-bophilia, antiphospholipid 증후군에서의 비슷한 결과를 보고하였다(26).

메타분석 또한 유사한 결과를 도출한다. DOACs과 표준 항응고제(대개 와파린)를 비교한 64개의 연구를 분석한 한 메타분석에서 유사한 정맥 혈전색전증의 재발률(risk reduction [RR] 0.93, 95% CI 0.53∼1.63 [경구 Direct thrombin inhibitors]; RR 0.85, 95% CI 0.63∼1.13 [factor Xa inhibitors])과 낮은 출혈 발생(RR 0.51, 95% CI 0.15∼1.67 [경구 direct thrombin inhibitors]; RR 0.91, 95% CI 0.56∼1.48 [factor Xa inhibitors])을 보고한다(6).

DOACs 군에서 개개의 효능을 서로 비교한 무작위 연구는 아직 보고되지 않았다. 하지만 몇몇 후향적 연구들에서 apixaban이 rivaroxaban에 비해 낮은 정맥 혈전색전증 재발률 및 출혈을 보고하였다(27-29). 약 37,000명의 apixaban, rivaroxaban을 사용하는 미국 보험 자료를 분석한 연구에서 apixaban이 rivaroxaban에 비해 낮은 정맥 혈전색전증 (hazard ratio [HR] 0.77, 95% CI 0.69∼0.87) 및 출혈(HR 0.60, CI 0.53∼0.69) 발생을 보고하였다(29). 원인은 불확실하나 연구 대상자의 차이 또는 약물동태학(pharmacokinetics)에 따른 apixaban의 약물 농도 변화의 안정성 등을 이야기한다(30).

심부정맥 혈전증 또는 폐색전증을 포함한 정맥 혈전색전증의 장기 치료에서 DOACs를 이용한 항응고제 치료는 더 이상 새로운 치료가 아니다. 기존 와파린 치료에 비해 효능은 열등하지 않고, 출혈 등의 부작용은 적은 것으로 보고된다. 신기능 저하자, 암 환자, 임산부, 혈역학적으로 불안정한 환자, 길항제의 사용이 예상되는 환자에게서의 사용은 유의해야 한다. DOACs 개개를 서로 비교한 연구는 적지만, edoxaban은 신기능이 매우 양호한 환자에게서 사용할 때 효능이 떨어질 가능성, 우심실 기능부전을 동반한 폐동맥색전증에서의 효용 가능성 그리고 apixaban의 상대적인 우수한 효과 보고 등은 현재까지의 결과를 인지하고 임상 사용에 유의할 필요가 있겠다. 이에 대해서는 향후 추적 결과를 지켜 볼 필요가 있을 것이다.